1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
KETEK 400 mg comprimidos con cubierta pelicular.
2. COMPOSICIÓN CUANTITATIVA
Y CUALITATIVA
Cada comprimido de cubierta
pelicular de KETEK contiene 400 mg de telitromicina como principio activo.
Lista de
excipientes, en 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
de cubierta pelicular.
Comprimido
biconvexo, oblongo, de color naranja pálido, grabado con H3647 por una cara y
con 400 por la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones
terapéuticas
Al prescribir KETEK, deberán tenerse en cuenta las normas
oficiales referentes al uso adecuado de los agentes antibacterianos (ver apartados 4.4 y 5.1).
KETEK esta
indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones:
En pacientes mayores de 18 años:
·
Neumonía adquirida en la comunidad,
leve o moderada (ver apartado 4.4).
·
Reagudización de bronquitis crónica
·
Sinusitis aguda
·
Amigdalitis/Faringitis, producidas por beta estreptococos
del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son
adecuados.
En pacientes de 12 a 18 años:
·
Amigdalitis/Faringitis,
producidas por beta estreptococos del grupo A, como alternativa cuando los
antibióticos betalactámicos no son adecuados.
4.2 Posología y forma de administración
La dosis
recomendada es de 800 mg una vez al día, es decir, dos comprimidos de 400 mg
una vez al día. Los comprimidos deberán tragarse con una cantidad suficiente de
agua. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos
·
Neumonía adquirida en la comunidad: 800 mg una vez al día
durante 7 a 10 días.
·
Reagudización de bronquitis crónica: 800 mg una vez al día
durante 5 días.
·
Sinusitis aguda: 800 mg una vez al día durante 5 días.
·
Amigdalitis/Faringitis producidas por
beta estreptococos del grupo A: 800mg una vez al día durante 5 días.
·
Amigdalitis/Faringitis producidas por
beta estreptococos del grupo A: 800mg una vez al día durante 5 días.
En ancianos:
No se precisan
ajustes de dosis debidos únicamente a la edad, en pacientes de edad avanzada.
En niños:
No se han
establecido todavía la seguridad y la eficacia de KETEK en pacientes menores de
12 años.
Insuficiencia renal:
No se precisa ajuste de dosis en pacientes
con insuficiencia renal leve o moderada. En caso de insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)con o sin insuficiencia hepática
co-existente, la dosis deberá reducirse a la mitad.
En los pacientes sometidos a
hemodiálisis, los comprimidos deben administrarse después de cada sesión de
diálisis, en los días de diálisis.
No se precisa ajuste de dosis en los
pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, a menos que la
función renal este gravemente alterada.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la
telitromicina, a cualquiera de los agentes antibacterianos de la familia de los
macrólidos. o a cualquiera de los excipientes.
Está
contraindicada la administración concomitante de KETEK con cualquiera de las
siguientes sustancias: cisaprida, alcaloides derivados del cornezuelo de
centeno(como la ergotamina y la dihidroergotamina), pimocida, astemizol y
terfenadina (ver apartado 4.5).
KETEK no
debe administrarse concomitantemente con simvastatina, atorvastatina y
lovastatina. El tratamiento con estos medicamentos deberá interrumpirse durante el tratamiento con
KETEK (ver apartado 4.5)
KETEK está
contraindicado en pacientes con historia de síndrome de alargamiento del
intervalo QT congénito o historia familiar de síndrome de alargamiento del
intervalo QT (si no se ha excluido por ECG) y en pacientes con alargamiento del
intervalo QT adquirido.
4.4
Advertencias
y precauciones especiales de empleo
Al
igual que los macrólidos, debido al potencial de incrementar el QT, KETEK
deberá administrarse con precaución en pacientes con trastornos cardíacos
coronarios, historia de arritmias ventriculares, hipopotasiemia y/o
hipomagnesemia no corregidas, bradicardia (<50 bpm), o durante la
administración concomitante de KETEK con fármacos prolongadores de QT o
inhibidores potentes del CYP 3A4 tales como los inhibidores de la proteasa y el
ketoconazol.
Como ocurre con casi todos los agentes antibacterianos, la aparición de
diarrea, particularmente si es severa, persistente y/o sanguinolenta, durante o
después del tratamiento con telitromicina puede ser manifestación de colitis
pseudomembranosa. Si existe sospecha de colitis pseudomembranosa, la toma de
KETEK comprimidos debe interrumpirse inmediatamente y los pacientes deben ser
tratados con medidas soporte y/o terapia específica.
En pacientes con
miastenia gravis en tratamiento con telitromicina se han notificado casos de exacerbación de la miastenia gravis.
Estas notificaciones incluyen cuadros de insuficiencia
respiratoria aguda potencialmente amenazante para la vida de rápida aparición, en pacientes
miasténicos, tratados con telitromicina para infecciones del tracto
respiratorio. No se recomienda el tratamiento con telitromicina en
pacientes con miastenia gravis a menos
que no se disponga de otras alternativas terapéuticas.
Debe advertirse a los pacientes con miastenia gravis en tratamiento con telitromicina de que si
observan empeoramiento de sus síntomas, busquen inmediatamente atención médica El tratamiento con Ketek , en este
caso, debe suspenderse e instaurar las medidas terapéuticas que a juicio médico
sean oportunas. (ver sección 4.8)
Debido a la
limitada experiencia que se tiene, KETEK deberá administrarse con precaución en
pacientes con insuficiencia renal (ver apartado 5.2)
No debe administrarse KETEK durante 2 semanas tras el tratamiento
con inductores del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamacepina,
fenobarbital, hierba de San Juan). El tratamiento concomitante con estos fármacos
es probable que produzca niveles de telitromicina subterapéuticos con el consiguiente fracaso del tratamiento (ver apartado 4.5 Efecto de otros medicamentos sobre KETEK )
KETEK es un inhibidor del CYP3A4 y
únicamente bajo circunstancias especiales se administrará durante el
tratamiento con otros medicamentos que se metabolicen por CYP3A4. Se deberá
tener precaución durante la administración concomitante de sustratos de CYP2D6
para los cuales la dosis se valora individualmente (ver apartado 4.5 Efecto de KETEK sobre otros medicamentos)
En áreas con una elevada incidencia de resistencias a la Eritromicina A, es
especialmente importante tener en consideración la evolución del modelo de
sensibilidad a la telitromicina y a otros antibióticos.
Se ha demostrado la eficacia en neumonía adquirida en la comunidad en un
número limitado de pacientes con factores de riesgo tales como bacteriemia
neumocócica o edad superior a 65 años.
La experiencia en el tratamiento de infecciones producidas por S. pneumoniae penicilin o eritromicin
resistente es limitada, pero hasta aquí la eficacia clínica y las tasas de
erradicación han sido similares comparadas con el tratamiento de S. pneumoniae susceptible. Se deberá
tener precaución cuando el microorganismo sospechoso es S. aureus y hay una probabilidad de resistencia a eritromicina
basada en la epidemiología local.
L. pneumophila es muy sensible a la telitromicina in
vitro no obstante la experiencia
clínica en el tratamiento de la neumonía producida por legionella es limitado.
Al igual que para los macrólidos, H.
influenzae esta clasificado como de sensibilidad intermedia. Esto deberá
ser tenido en cuenta al tratar infecciones producidas por H. influenzae.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios
de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o
malabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento
4.5 Interacción con otros medicamentos y
otras formas de interacción
La
telitromicina es un inhibidor in vitro
del CYP3A4 y del CYP2D6. Estudios in vivo
con simvastatina, midazolam y cisaprida han demostrado un potente efecto
inhibitorio sobre el CYP3A4 intestinal y una inhibición moderada del CYP3A4
hepático. Es difícil predecir el grado de inhibición sobre los distintos
sustratos del CYP3A4. En consecuencia, no se debe utilizar KETEK durante el
tratamiento con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4, a menos que las
concentraciones plasmáticas del sustrato del CYP3A4, la eficacia o los
acontecimientos adversos puedan ser vigilados estrechamente. Por otra parte,
durante el tratamiento con KETEK, debe interrumpirse el tratamiento con el
sustrato del CYP3A4. Se debe tener precaución durante la administración
concomitante de sustratos del CYP3A4 para los que la dosis se ha calculado de
forma individualizada.
KETEK puede
aumentar los niveles plasmáticos de cisaprida, pimozida, astemizol y
terfenadina. Ello podría dar como resultado un alargamiento de QT y arritmias
cardiacas, incluida taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades
de pointes. La administración concomitante de KETEK y cualquiera de estos
fármacos está contraindicada (ver apartado 4.3).
Se debe
tener precaución cuando se administra KETEK a pacientes que estén tomando otros
fármacos con capacidad de alargar QT (ver apartado 4.4).
Alcaloides
derivados del cornezuelo de centeno (como ergotamina y dihidroergotamina)
Por
extrapolación de eritromicina A y josamicina, la administración concomitante de
KETEK con alcaloides derivados del cornezuelo de centeno podría llevar a una
vasoconstricción grave (“ergotismo”), con posibilidad de necrosis de las
extremidades. La combinación está contraindicada (ver apartado 4.3).
Cuando se ha administrado simvastatina de forma conjunta con
KETEK, se produjo un aumento de 5,3 veces en la Cmax de simvastatina
y de 8,9 veces en el AUC de simvastatina, un incremento de 15 veces en la Cmax
del ácido simvastatínico y un aumento de 11 veces en el AUC del ácido
simvastatínico. No se han realizado estudios in vivo de interacción con otras
estatinas, pero KETEK podría producir una interacción similar con lovastatina y
atorvastatina, una interacción menor con cerivastatina y poca o nula
interacción con pravastatina y fluvastatina. KETEK no debe utilizarse de forma
concomitante con simvastatina, atorvastatina y lovastatina. Durante el
tratamiento con KETEK, debe interrumpirse el tratamiento con estos fármacos.
Cerivastatina debe utilizarse con precaución y los pacientes deberán ser
monitorizados estrechamente por la aparición de signos y síntomas de miopatía.
Benzodiacepinas
En la administración
concomitante de midazolam con KETEK, se observó un aumento de 2,2 veces en el AUC
de midazolam después de la administración intravenosa de midazolam y de 6,1
veces después de la administración oral. La semivida de midazolam se incrementó
unas 2,5 veces. Debe evitarse la administración oral de midazolam de forma
concomitante con KETEK. La dosis de midazolam intravenoso debe ajustarse según
sea necesario y el paciente debe estar monitorizado. Deberán tenerse idénticas
precauciones con otras benzodiacepinas que sean metabolizadas por el CYP3A4,
(especialmente triazolam y también, aunque en menor medida, alprazolam). No es
probable que interaccionen con KETEK otras benzodiacepinas que no se
metabolizan por el CYP3A4 (temacepam, nitracepam, loracepam).
Debido a su capacidad
inhibitoria sobre el CYP3A4, la telitromicina puede aumentar la concentración
plasmática de estos sustratos del CYP3A4. Así, cuando se inicia el tratamiento
con telitromicina en pacientes que ya reciben cualquiera de estos agentes
inmunosupresores, deberán vigilarse estrechamente los niveles de ciclosporina,
tacrolimus o sirolimus y deberá reducirse su dosis según sea necesario. Cuando
se interrumpa el tratamiento con telitromicina, deberán controlarse
estrechamente, de nuevo, los niveles de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus y
deberá incrementarse su dosis según sea necesario.
Digoxina
Se ha demostrado que KETEK incrementa las concentraciones plasmáticas de la
digoxina. En voluntarios sanos, los niveles plasmáticos valle, Cmax, AUC y el
aclaramiento renal de digoxina aumentaron un 20%, 73%, 37% y 27%,
respectivamente. No se observaron cambios significativos en los parámetros
electrocardiográficos, ni signos de toxicidad por digoxina. Sin embargo,
durante la administración concomitante de digoxina y KETEK deberá considerarse
la monitorización de los niveles séricos de digoxina.
Teofilina
No existen interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre
KETEK y la teofilina administrada como formulación de liberación prolongada. No
obstante, con el objeto de evitar posibles efectos secundarios digestivos,
tales como náuseas y vómitos, la administración de ambos fármacos deberá estar
separada por un intervalo de una hora.
Warfarina
No existen interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas de KETEK con
la warfarina tras la administración de una única dosis. Sin embargo, no se
puede descartar una interacción farmacodinámica tras la administración de
múltiples dosis.
En individuos sanos, no hay interacción farmacodinámica o farmacocinética
clínicamente relevante con anticonceptivos orales trifásicos de dosis baja.
Efecto de otros fármacos sobre KETEK
Durante la administración concomitante de rifampicina y telitromicina
en dosis repetidas, la Cmax y el AUC de telitromicina descendieron una media del 79 % y 86 % respectivamente
.Por lo tanto la administración concomitante de inductores del CYP3A4 (como
rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) es
probable que produzca niveles subterapéuticos
de telitromicina y una pérdida de efecto. La inducción disminuye de
forma gradual durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del
tratamiento con inductores del CYP3A4. KETEK no debe ser administrado en las 2
semanas posteriores al tratamiento con inductores del CYP3A4.
Estudios de interacción con itraconazol y ketoconazol, dos
inhibidores del CYP3A4, mostraron que las concentraciones máximas de
telitromicina en plasma se incrementaron en 1,22 y 1,51 veces respectivamente,
y el AUC en 1,54 y 2,0 veces respectivamente. Estas modificaciones en la farmacocinética
de la telitromicina no requieren ajuste de dosis, ya que la telitromicina se
mantiene dentro de un rango bien tolerado. El efecto de ritonavir sobre la
telitromicina no ha sido estudiado y podría llevar a un incremento mayor de la
exposición a telitromicina. Debe emplearse dicha combinación con precaución.
Ranitidina (administrada 1 hora antes de KETEK) y otros antiácidos que
contienen hidróxido de aluminio y magnesio no influyen de forma clínicamente
relevante sobre la farmacocinética de la telitromicina.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de KETEK en
mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la
reproducción (ver sección 5.3.). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.
KETEK no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea evidentemente
necesario.
La telitromicina se excreta en la leche
de los animales, a concentraciones de aproximadamente 5 veces las del plasma
materno. No se dispone de datos al respecto en humanos. KETEK no debe
administrarse a mujeres en periodo de lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir
y utilizar máquinas
KETEK puede producir efectos secundarios que podrían
reducir las habilidades para la realización de ciertas tareas. Los pacientes
deben ser informados de la posibilidad de aparición de estas reacciones
adversas y deben saber cómo reaccionan a esta medicación, antes de conducir o
utilizar maquinas.
4.8 Reacciones adversas
En 2461
pacientes tratados con KETEK en ensayos clínicos de fase III, se han comunicado
las siguientes reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con
telitromicina. Esto se muestra a continuación:
|
Sistemas Orgánicos |
Reacciones adversas muy frecuentes ³ 10 % de los pacientes |
Reacciones adversas frecuentes 1-10% de los pacientes |
Reacciones adversas nada frecuentes 0,1-1% de los pacientes |
Reacciones
adversas escasas 0,01- 0,1 % de los pacientes |
|
Trastornos gastrointestinales |
Diarrea |
Nauseas, vómitos, dolor gastrointestinal,
flatulencia. |
Estreñimiento,
anorexia, candidiasis oral, estomatitis |
|
|
Trastornos hepatobiliares |
|
Incremento de las enzimas hepáticas (AST, ALT,
fosfatasa alcalina). |
|
Ictericia colestásica |
|
Trastornos del sistema nervioso |
|
Mareo, dolor de cabeza |
Somnolencia,
insomnio, nerviosismo |
Parestesia. |
|
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo |
|
|
Eosinofília |
|
|
Trastornos de los ojos y órganos de los sentidos |
|
Alteración del sabor |
Visión borrosa |
|
|
Trastornos del sistema reproductor |
|
Candidiasis vaginal |
|
|
|
Trastornos de la piel |
|
|
Rash, urticaria, prurito |
Eczema |
|
Trastornos cardiovasculares |
|
|
Sofocos Palpitaciones |
Arritmia auricular, hipotensión, bradicardia |
Se han notificado casos de rápida aparición de exacerbación
de miastenia gravis (ver sección 4.4)
Además se han comunicado las
siguientes reacciones adversas, cada una como un caso aislado: colitis pseudomembranosa, hepatitis,
eritema multiforme, parosmia, edema facial y calambres musculares. Se ha descrito visión borrosa como leve y transitoria y puede deberse a un
ligero retraso de la acomodación. Aparece normalmente al poco tiempo de la toma
del comprimido y remite por completo, generalmente en pocas horas. No se ha
asociado esto con signos de anormalidad ocular.
En ensayos
clínicos el efecto sobre el QTc fue pequeño (media de aproximadamente 1 mseg).
En ensayos comparativos se vieron efectos similares a los observados con
claritromicina con un ΔQTc > 30 mseg en tratamiento en el 7.6 % y en el
7,0 % de los casos respectivamente. Ningún paciente de ningún grupo desarrolló
un ΔQTc > 60 mseg. No hubo informes de TdP u otras arritmias
ventriculares graves o síncope relacionado, en el programa clínico, y no se identificaron subgrupos de riesgo.
4.9 Sobredosis
En caso de sobredosis aguda
oral, deberá practicarse el vaciado gástrico. El paciente deberá ser sometido a
observación estrecha y se le administrará el tratamiento sintomático y de apoyo
preciso. Deberá mantenerse una hidratación adecuada. Deberán controlarse los
electrolitos en sangre, (especialmente el potasio). Debido a la posibilidad de
prolongación del intervalo QT y al aumento del riesgo de arritmia, se deberá
realizar una monitorización ECG.
5. PROPIEDADES
FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo
farmacoterapéutico: Antibacteriano para uso sistémico, código ATC: J01
La telitromicina inhibe la
síntesis de proteínas actuando a nivel del ribosoma.
Cuando la cepa es sensible a la
eritromicina A, la afinidad de la telitromicina por la subunidad 50S del
ribosoma bacteriano es 10 veces mayor que la de la eritromicina A. Frente a
cepas resistentes a la eritromicina A, debido a un mecanismo de resistencia MLSB,
la telitromicina muestra una afinidad 20 veces mayor que la eritromicina A en
la subunidad 50 S bacteriana.
La telitromicina interfiere en la transcripción del
ribosoma, al nivel 23S del RNA ribosomal. A este nivel, la telitromicina
interacciona con el dominio V y II. Por lo tanto, la telitromicina es capaz de
bloquear la formación de las subunidades ribosomales 50Sy 30S.
Los valores de CMI recomendados para la
telitromicina que separan los gérmenes sensibles de los gérmenes de
sensibilidad intermedia, y los gérmenes de sensibilidad intermedia de los
gérmenes resistentes, son: Sensible £ 0,5 mg/L, Resistente > 2 mg/L
En
determinadas especies, la prevalencia de resistencia puede variar
geográficamente y a lo largo del tiempo, por lo que es deseable disponer de la
información local al respecto, en especial en el caso del tratamiento de las
infecciones severas. Por tanto, la información que aquí se presenta constituye
solamente una guía aproximada acerca de las probabilidades de que determinados
microorganismos sean sensibles a la telitromicina. A continuación se muestran
los modelos de resistencias que se sabe que varían dentro de la Unión Europea:
|
Clasificación de la resistencia en Europa, aunque puede
variar |
|
Gérmenes sensibles |
|
|
Bacterias Gram-positivas aerobias |
|
|
Streptococcus
pneumoniae penicilin G-sensible o resistente y eritromicin A-sensible
o resistente*. |
<1% |
|
Streptococcus pyogenes*. |
1-22% |
|
Streptococcus agalactiae |
|
|
Estreptococos del grupo Viridans |
|
|
Estreptococos de los grupos C y G (b
hemolíticos) de Lancefield |
|
|
Staphylococcus
aureus eritromicin A- sensible *o resistente mediante un
mecanismo inducible de tipo MLSB. |
|
|
|
|
|
Bacterias Gram-negativas aerobias |
|
|
Moraxella
catarrhalis* |
|
|
Otros |
|
|
Legionella
spp Legionella
pneumophila Chlamydia
pneumoniae* Chlamydia
psittaci Mycoplasma
pneumoniae* |
|
|
Resistencia intermedia Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae |
|
|
Resistentes |
|
|
Staphylococcus
aureus eritromicin A resistente mediante un mecanismo constitutivo** Enterobacteriaceae Pseudomonas Acinetobacter |
|
*La
eficacia clínica ha sido demostrada en los aislamientos sensibles de estos
gérmenes, en las indicaciones clínicas aprobadas.
** Entre MRSA la tasa de cepas resistentes MLSBc
es mas del 80%
In vitro, la telitromicina no induce
resistencias de tipo MLSB al S.
aureus, S. pneumoniae y ni al S. pyogenes, característica que se
atribuye a su función 3-ceto. El desarrollo in
vitro de resistencias a la telitromicina por mutación espontánea es raro.
La mayoría de los MRSA son resistentes a la eritromicina A por un mecanismo
constitutivo MLSB.
Los resultados in vitro han mostrado que la telitromicina
es afectada por mecanismos de resistencia relacionados de eritromicina ermB o
mefA, pero en menor grado que la eritromicina. Mientras la exposición a la
telitromicina fue selectiva para mutantes neumocócicos con unas CMIS
aumentadas, estas CMIs permanecieron dentro de los límites de sensibilidad
aceptados.
Para S.
pneumoniae, no hay resistencias cruzadas entre telitromicina y otras clases
de antibacterianos.
Para S. piogenes,
aparecen resistencias cruzadas para cepas de alto nivel resistentes a
Eritromicina A.
Efecto sobre la flora oral y fecal
En
un estudio comparativo en voluntarios sanos, la administración por vía oral de
telitromicina a una dosis de 800 mg al día y claritromicina 500 mg durante 10
días mostraron una reducción similar y reversible de la flora oral y fecal.
No
obstante, a diferencia de lo ocurrido con claritromicina, en el tratamiento con
telitromicina no aparecieron cepas resistentes de estreptococos alfa en la
saliva.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras su administración oral, la
telitromicina se absorbe completa y rápidamente. La concentración plasmática
máxima de unos 2 mg/l se alcanza dentro de 1-3 horas tras la administración de
la dosis diaria de 800 mg de telitromicina. La biodisponibilidad absoluta es
del 57% tras una dosis única de 800 mg. La tasa y el grado de absorción no se
ven afectados por la ingesta de alimentos, por lo que los comprimidos de KETEK
pueden tomarse sin tener en cuenta los alimentos.
La media de las concentraciones
plasmáticas valle en estado de equilibrio de 0,07 mg/l se alcanzan dentro de
los 2 - 3 días con la administración de una dosis diaria de 800 mg de
telitromicina. En estado de equilibrio, el AUC es aproximadamente 1,5 veces
mayor que su valor tras una dosis única.
La media de las concentraciones plasmáticas pico y valle en estado de
equilibrio en pacientes fue de 2,9± 1,6 mg/l (rango 0,02 ±7,6 mg/l) y de 0,2±
0,2 mg/l (rango 0,010 ± 1,29 mg/l), durante un régimen terapéutico de 800 mg
una vez al día.
Distribución
La unión a proteínas in vitro es de aproximadamente del 60%
al 70%. La telitromicina se distribuye ampliamente por el organismo.
El volumen de distribución es de 2,9±1,01 l/kg.La rápida distribución de la
telitromicina a los tejidos resulta en unas concentraciones de telitromicina
significativamente más elevadas en la mayoría de los tejidos diana que en el plasma.
Las máximas concentraciones tisulares totales en el fluido de recubrimiento
epitelial, macrófagos alveolares, mucosa bronquial, amígdalas y tejido sinusal
fueron 14,9 ±11.4 mg/l, 318,1 ±231 mg/l, 3,88 ±1.87 mg/kg, 3,95 ±0.53 mg/kg y 6,96 ±1.58 mg/kg respectivamente. Las concentraciones tisulares totales 24
horas después de la dosis en el fluido de recubrimiento epitelial, macrófagos
alveolares, mucosa bronquial , amígdalas
y tejido sinusal fueron0,84±0.65 mg/l, 162±96 mg/l, 0,78 ±0.39 mg/kg,
0,72 ±0.29 mg/kg y 1,58
±1.68 mg/kg, respectivamente. La media
de las concentraciones máximas de telitromicina en glóbulos blancos fue de 83 ±25 mg/l.
Metabolismo
La telitromicina se
metaboliza fundamentalmente en el hígado. Tras su administración oral, dos
terceras partes de la dosis se eliminan en forma de metabolitos, y una tercera
parte se elimina inalterado. El principal compuesto circulante en plasma es la
telitromicina. Su principal metabolito circulante representa en torno al 13%
del AUC de la telitromicina y posee una escasa actividad antimicrobiana en
comparación con el fármaco original. Se detectaron otros metabolitos en plasma,
orina y heces y representan el 3% o menos del AUC plasmático
La telitromicina se metaboliza
principalmente por isoenzimas CYP450, y por enzimas no-CYP .El principal enzima
CYP450 involucrado en el metabolismo de la telitromicina es CYP3A4. La
telitromicina es un inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6, pero no tiene efecto o tiene
un efecto limitado sobre CYP1A y 2C9.
Eliminación
Tras la administración oral de
telitromicina radiomarcada, se recuperó en heces el 76% de la radioactividad, y
un 17% en orina. En torno a una tercera parte de la telitromicina se eliminó
inalterada: el 20% en heces, y el 12%, en orina. La telitromicina muestra una
farmacocinética no lineal moderada. El aclaramiento no renal desciende al
aumentar la dosis. El aclaramiento total (media±SD) es
de aproximadamente 58±5 l/h tras una administración
intravenosa, con un aclaramiento renal
del 22% de este valor. La telitromicina muestra una disminución tri-exponencial
en el plasma con una rápida vida media de distribución de 0,17 h . La vida
media de eliminación principal de la telitromicina es 2-3 horas y la vida media
terminal, menos importante, es de unas 10 horas con la dosis de 800 mg una vez
al día.
El efecto de la insuficiencia renal se evaluó tras la
administración de una dosis única.
En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, los
valores medios de Cmax y AUC se incrementaron en una proporción de 37-38 % y 41
–52 %, respectivamente, comparando con sujetos sanos. La variabilidad
interindividual aumentó en pacientes con insuficiencia renal, pero la
exposición al fármaco del plasma, permaneció dentro de unos límites bien
tolerados. El efecto de la diálisis sobre la eliminación de la telitromicina no
se ha evaluado.
El
efecto de la insuficiencia hepática se evaluó tras la administración de una
dosis única. Los valores de AUC de la telitromicina no se afectaron pero los
valores de Cmax descendieron un 20%, la concentración mínima se incrementó dos
veces y las semividas aumentaron de un 20 a un 40% en pacientes con
insuficiencia hepática de moderada a grave El efecto de la insuficiencia
hepática sobre la farmacocinética tras la administración de dosis múltiples no
puede predecirse a partir de estos datos. KETEK deberá administrarse con
precaución a pacientes con insuficiencia hepática.
Sujetos de
edad avanzada: En sujetos
mayores de 65 años (mediana, 75 años), la concentración plasmática máxima y el
AUC de la telitromicina mostraron valores mayores que en adultos jóvenes sanos.
Estos cambios en la farmacocinética no precisan ajuste de dosis.
Pacientes pediátricos: Aún no se ha estudiado la farmacocinética de la
telitromicina en la población pediátrica menor de 12 años de edad. En la
población de ensayos clínicos, los análisis de farmacocinética incluyen datos
limitados, obtenidos en los pacientes pediátricos de 13 a 17 años , que
mostraron que las concentraciones de telitromicina en este grupo fueron
similares a las concentraciones en pacientes de 18 a 40 años.
La farmacocinética de la telitromicina
entre hombres y mujeres es similar.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los
estudios de toxicidad repetida con una duración de 1, 3 y 6 meses con
telitromicina, llevados a cabo en rata, perro y mono mostraron que el hígado es
el principal objetivo para la toxicidad, con elevaciones de los enzimas
hepáticos, fosfolipidosis y evidencia histológica de daño. Estos efectos
mostraron una tendencia a remitir tras la suspensión del tratamiento. Las
exposiciones plasmáticas basadas en la fracción libre del fármaco, en niveles
sin efectos adversos observados fueron de 1,6 a 13 veces la exposición clínica
esperada.
Al igual
que otros macrólidos, la telitromicina produjo una prolongación de QTc en
perros y en la duración del potencial de acción en fibras de Purkinje de conejo
in vitro. Los efectos se observaron cuando los niveles plasmáticos del fármaco
libre fueron de 8 a 13 veces el nivel clínico esperado. La hipopotasemia y la
quinidina provocaron efectos aditivos/supra-aditivos in vitro, mientras que con
sotalol se observó potenciación. La telitromicina mostró actividad inhibitoria sobre
los canales HERG y Kv1.5, aunque no sus metabolitos principales en el hombre.
Los
estudios de toxicidad reproductiva mostraron una maduración de gametos
disminuida en la rata y efectos adversos sobre la fertilización. A dosis altas,
apareció embriotoxicidad y un aumento de la osificación incompleta y se
observaron anomalías esqueléticas. Los estudios en ratas y conejos no fueron
concluyentes en cuanto a los efectos adversos sobre el desarrollo fetal a dosis
elevadas.
La
telitromicina y sus principales metabolitos humanos dieron resultados negativos
en las pruebas de potencial genotóxico in
vitro e in vivo. No se han
llevado a cabo estudios carcinogenéticos con telitromicina.
6. DATOS
FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del
comprimido:
Almidón de maíz
Celulosa
microcristalina
Povidona
K25
Croscarmelosa
de sodio
Estearato
magnésico
Lactosa
monohidrato
Recubrimiento
del comprimido:
Talco
Macrogol
8.000
Hipromelosa
6 cp
Dióxido de
titanio E171
Óxido de
hierro amarillo E172
Óxido de
hierro rojo E172
6.2 Incompatibilidades
Ninguna conocida.
6.3 Periodo de validez
Tres años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Ninguna en especial.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Tiras de
blíster opacos de PVC /aluminio.
Cada
alvéolo del blister contiene dos comprimidos.
Se presenta
en envases de 10, 14, 20 y 100 comprimidos
6.6 Instrucciones de uso y manipulación
Ninguna en especial.
7. TITULAR
DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Aventis Pharma, S.A.
20 Avenue Raymond Aron
F-92160
Antony
Francia
8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO
COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/01/191/001 Ketek - telitromicina - 400 mg
– comprimidos con cubierta pelicular- oral - Blister (PVC/aluminio) - 10
comprimidos
EU/1/01/191/002 Ketek - telitromicina - 400 mg
- comprimidos con cubierta pelicular - oral - Blister (PVC/aluminio) - 14
comprimidos
EU/1/01/191/003 Ketek - telitromicina - 400 mg
- comprimidos con cubierta pelicular - oral - Blister (PVC/aluminio) - 20
comprimidos
EU/1/01/191/004 Ketek - telitromicina - 400 mg
- comprimidos con cubierta pelicular - oral - Blister (PVC/aluminio) - 100
comprimidos
9. FECHA DE LA PRIMERA
AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio
2001
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL
TEXTO
Abril 2003